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一、引言

    本指導原則僅針對如何證明一種新的治療2型糖尿病的藥物不會造成不可接受的心血管風險的增加提出建議。

    本指導原則僅視為推薦性的建議。

    二、背景

    近期糖尿病的發(fā)病率在中國及世界范圍內(nèi)已經(jīng)達到了流行的程度。與糖尿病相關的發(fā)病率和死亡率預計占醫(yī)療費用支出的相當大比例。盡管目前已有幾種糖尿病治療藥物可應用，但仍然需要新的藥物用于糖尿病的預防和治療（例如：藥物和治療性生物制品的開發(fā)）。

    糖尿病是一種以胰島素分泌不足、胰島素抵抗或者二者并存引起的高血糖癥為特征的慢性代謝性疾病。脂質(zhì)和蛋白質(zhì)代謝的改變也是胰島素分泌不足或作用缺陷的重要表現(xiàn)。

    大部分糖尿病患者為1型糖尿病（免疫介導的或特發(fā)性的）或者2型糖尿病（具有復雜的病理生理學，合并有漸進性的胰島素抵抗和β細胞衰竭）。1型和2型糖尿病均有遺傳基礎。糖尿病還可能與妊娠激素環(huán)境、遺傳缺陷、其他的內(nèi)分泌疾病、感染和某些特定藥物相關。

    目前糖尿病患者的治療目標出現(xiàn)了顯著變化，從預防近期死亡到緩解癥狀，再到目前公認的目標，旨在使血糖水平正常化或接近正常以預防糖尿病的并發(fā)癥。糖尿病控制與并發(fā)癥的臨床已經(jīng)明確證明，對1型糖尿病患者進行嚴格的血糖控制可以顯著減少慢性糖尿病并發(fā)癥（例如：視網(wǎng)膜病變、腎臟病變和神經(jīng)病變）的發(fā)生和進展。在糖尿病干預與并發(fā)癥的流行病學中（Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications study，EDIC study），通過對這些患者進行的長期隨訪證實了血糖控制對大血管結(jié)局產(chǎn)生有益的作用。

    2型糖尿病患者中也有足夠的證據(jù)支持長期良好的血糖控制可以降低微血管并發(fā)癥的風險。這些中的血糖控制是通過糖化血紅蛋白（HbA1c）的變化來判定的。該終點指標反映了糖尿病的直接臨床表現(xiàn)（高血糖及其相關癥狀）的獲益作用，降低HbA1c可以合理地預期降低微血管并發(fā)癥的長期風險。因此，在批準糖尿病高血糖治療藥物時，可以將HbA1c作為主要療效終點指標。然而，與糖尿病相關的心血管疾病風險的升高，是導致這些人群心血管疾病發(fā)病和死亡的首要病因。盡管這種過高的心血管風險在1型和2型糖尿病患者中均存在，但是1型糖尿病患者胰島素的絕對缺乏使其必須將胰島素治療作為直接挽救生命的治療，對其進行長期的心血管風險評價可能不切合實際。對于2型糖尿病而言，在胰島素治療前更廣泛的控制高血糖的治療手段使得有機會去評價這些治療對心血管風險的影響，從而使在治療2型糖尿病方面做出更為明智的決策。

    三、建議

    為了確定治療2型糖尿病的新藥的安全性，并確保該治療將不會造成不可接受的心血管風險的增加，開發(fā)計劃應當包括下列幾點。

    （一）對于處于計劃階段的新的臨床

? 申辦者應當建立一個獨立的心血管終點委員會，要預先確定用盲法對所有Ⅱ期和Ⅲ期試驗的心血管事件進行裁定。這些事件應當包括心血管疾病死亡率、心肌梗死和卒中，還可包括因急性冠脈綜合癥而住院治療、緊急血管再造術(shù)以及其他可能的終點指標。

? 申辦者應當確保Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗恰當?shù)卦O計和實施，以便在這些完成時能夠進行薈萃分析，對重要的設計特點、患者情況、水平的協(xié)變量給予合理的說明。為了獲取足夠的終點事件以進行有意義的風險評估，Ⅱ期和Ⅲ期的開發(fā)計劃應當入選具有較高心血管事件風險的患者，如相對晚期疾病的患者、老年患者和具有一定程度腎臟損害的患者。由于此類患者可能接受降糖藥物治療，如果獲得批準，該人群比年輕和健康人群更加適合進行藥物安全性試驗的其他方面的評價。

? 申辦者還應當提供一個方案對擬定的薈萃分析的統(tǒng)計學方法進行描述，包括擬評價的終點指標。此時，合理的薈萃分析應當包括所有的安慰劑對照試驗、聯(lián)合治療試驗（即在標準治療基礎上加用藥物，進行藥物與安慰劑的比較）以及陽性對照試驗；應當保證水平上的隨機化比較；但在薈萃分析時，若有可能，應納入差異的重要指標或其他因素（例如：劑量、暴露持續(xù)時間、附加藥物）。為了獲得足夠的事件，為了給慢性治療提供長期心血管風險相關數(shù)據(jù)（例如：至少2年的數(shù)據(jù)），對照試驗可能需要持續(xù)3到6個月以上。

? 申辦者應當針對Ⅱ期和Ⅲ期對照臨床試驗的重要心血管事件進行薈萃分析，若有可能，應當針對亞組（例如：年齡、性別、種族）之間的相似性和/或差異性進行探索。

    （二）對于已經(jīng)完成的，在提交新藥或新生物制品上市申請之前

? 申辦者應對藥物組中重要的心血管事件的發(fā)生率與對照組中同類型事件的發(fā)生率進行比較，以表明所估計的風險比的雙側(cè)95%置信區(qū)間的上限低于1.8。可以通過幾種方法實現(xiàn)該目的。可以使用上述針對Ⅱ期和Ⅲ期臨床的綜合分析（薈萃分析）；或者，如果作為薈萃分析組成部分的所有數(shù)據(jù)的本身不能夠表明所估計風險比的雙側(cè)95%置信區(qū)間的上限低于1.8，則應當進行一項附加的單項、大規(guī)模的安全性（單獨進行或加到其他的中），使在NDA/BLA提交前能夠滿足該上限的要求。無論采用何種方法，申辦者都應當考慮到可能風險增加的幅度與風險增加的置信區(qū)間及點估計值保持一致。例如：即使95%置信區(qū)間的上限低于1.8，也不保證點估計值是否到1.5（所謂的有統(tǒng)計學意義的增加）。

? 如果在上市前申請中，臨床數(shù)據(jù)表明所估計的風險增加（即，風險比）的雙側(cè)95%置信區(qū)間的上限介于1.3與1.8之間，并且總體風險/受益分析支持批準該申請，則通常需要進行一項上市后以最終表明所估計的風險比的雙側(cè)95%置信區(qū)間的上限低于1.3。可以通過實施一項具有足夠統(tǒng)計效能的單獨臨床或者將上市前安全性的結(jié)果與類似設計的上市后安全性的結(jié)果合并來實現(xiàn)上述目標。該臨床將是一項必需的上市后安全性。

? 如果上市前申請包含能夠表明所估計的風險增加（即，風險比）的雙側(cè)95%置信區(qū)間的上限低于1.3的臨床數(shù)據(jù)，而且總體風險/受益分析支持批準該申請，則通常不需要進行上市后的心血管臨床。

? 本項薈萃分析的報告應當包括：充分的所有分析的細節(jié)；按、亞組和總體風險比繪制的薈萃分析結(jié)果的常規(guī)圖表；所有能夠用于對結(jié)果進行驗證的分析數(shù)據(jù)集。

治療2型糖尿病新藥的心血管風險評價指導原則

轉(zhuǎn)自國家食品藥品監(jiān)督管理總局   發(fā)布時間2013.12.23